quarta-feira, 21 de março de 2012

SÍNTESE DO COLESTEROL



Estatinas
        O colesterol é um componente fundamental dos tecidos.
         A apoiar esta afirmação encontramos diversos factores:
  •  Entra na constituição de todas as membranas celulares;

  •  Precursor essencial na síntese de hormonas, vitaminas, esteróides e ácidos biliares;
       Por essas razões, parece-nos fundamental sumariar, ainda que de forma esquemática, a síntese intracelular e o metabolismo lipoproteico do colesterol, processos fundamentais para melhor compreender a farmacodinamia das estatinas, os princípios farmacológicos que fundamentam o seu uso, bem como a lógica dos objectivos terapêuticos propostos.

Síntese Intracelular do Colesterol
Através da Dieta 
O colesterol é absorvido da dieta. A maioria das pessoas tem uma ingestão de colesterol na dieta de 500 a 600 mg/dia e absorve 300 a 400mg/dia. Todo o colesterol da dieta que está na forma esterificada é hidrolisado ao colesterol livre através de uma enzima digestiva pancreática, a colesteril esterase.
Uma vez dentro da célula da mucosa, a maior parte do colesterol é reesterificada e libertada para a linfa, sob a forma de quilomícrons. Estas lipoproteínas entram na corrente sanguínea e serão captadas pelo fígado.

Através de Biossíntese
Além de ser ingerido na dieta, o colesterol pode ser sintetizado pelos tecidos humanos.
O colesterol é sintetizado a partir de acetil CoA (que pode ser derivado de hidratos de carbono, de aminoácidos ou de ácidos gordos). O fígado é o principal local de síntese do colesterol, mas também pode ser sintetizado no intestino ou em glândulas que produzem hormonas esteróides (córtex adrenal, os testículos e os ovários, por exemplo). Todas as reacções biossintéticas ocorrem no compartimento citoplasmático das células, mas algumas das enzimas necessárias estão  ligadas às membranas do retículo endoplasmático.
A síntese endógena do colesterol – envolve mais de 30 reacções enzimáticas – podendo dividir-se em 3 etapas fundamentais:


1.      Formação do Mevalonato
Nesta primeira fase, 3 moléculas de acetil CoA são conndensadas a HMG-CoA
2.      Formação do Ácido Mevalónico
O HMG-CoA, é em seguida, reduzido em ácido mevalónico, pela redutase da HMG-CoA.
3.      Formação do Colesterol
Posteriormente, o mevalonato é transformado, após sucessivas condensações, em esqualeno, dando-se finalmente, a ciclização deste composto em colesterol. 
            O balanço de colesterol no organismo, resulta de uma estreita relação entre a síntese e absorção de colesterol, a sua utilização como substrato biológico e a excreção biliar e fecal, é, em ultima análise,  mantido e regulado pelo próprio colesterol. Assim, quando aumenta a sua excreção ou diminui a sua absorção (por exemplo, por menor quantidade na dieta) aumenta a síntese endógena de colesterol; pelo contrário, a maior chegada ou a acumulação de colesterol nos tecidos, leva à inibição da sua síntese.
            O ponto principal de limitação e controlo no metabolismo intracelular de colesterol, dá-se na fase de formação do mevalonato a partir de HMG-CoA e é, largamente influenciado pelo grau de actividade enzimática da HMG-CoA redutase, glicoproteína do retículo endoplasmático celular e local de actuação farmacológica das Estatinas.

Quadro 1.Factores capazes de influenciar a síntese de colesterol nos tecidos
Aumenta a Síntese
Diminui a Síntese


Má absorção de colesterol
Colesterol da Dieta
Interrupção da circulação entero-hepática ( ex. fístula biliar)

Hormonas
v     Insulina 
v     Tiroxina
v     catecolaminas
Hormonas
v     Glucagon
v     Glucocorticóides
Fenobarbitona
Inibidores da redutase da HMG-CoA (estatinas)

Clofibrato

Ácido nicotínico
Escuridão
Luminosidade

Metabolismo Lipoproteico
         Os lípidos plasmáticos compreendem um grupo de compostos que incluem o colesterol, os triglicerídeos, os fosfolípidos e os ácidos gordos livres.
            Como estes compostos são relativamente insolúveis em água, eles são encontrados no plasma na forma de lipoproteínas ou (no caso dos ácidos gordos livres) ligados à albumina.

            Quadro2.  Conteúdo de lípidos e proteínas de várias lipoproteínas

%
%
%
%
Lípidos
HDL
LDL
VLDL
Quilomicrons
Triglicerídeos
5
8
50
85
Colesterol
v     Esterificado
v     Não-esterificado

15
3

40
10

14
7

3
3
Fosfolípido
27
22
18
7
Proteína
50
20
10
2

            As lipoproteínas plasmáticas são classificadas de acordo com as suas densidades:
              
Ø      HDL ( lipoproteínas de alta densidade ) – Transporte do colesterol para fora dos tecidos;
Ø      LDL ( lipoproteínas de baixa densidade) – Transporte do colesterol para os tecidos;
Ø      VLDL ( lipoproteínas de muito baixa densidade) – Transporte de triglicerídeos endógenos;
Ø      Quilomicróns ( de densidade semelhante ás VLDL) – Transporte dos TGA exógenos, i..e., da dieta.
O metabolismo lipoproteico pode ser basicamente estruturado em 2 vias.

1.      Via Exógena
            Engloba a absorção e o transporte das gorduras presentes na dieta.
            As gorduras alimentares, depois de emulsionadas e misturadas com os sais biliares e lipases pancreáticas, são absorvidas no jejuno.
   Nos enterócitos, vão formar-se os Quilomicrons, que transportam TGA, colesterol e fosfolípidos, desde o intestino até ao tecido adiposo e ao fígado, e que entram imediatamente em circulação.
   Os TGA dos quilomicrons são hidrolisados pela lipoproteína lipase, resultando as quilomicra remanescentes, ricas em colesterol, que rapidamente são captadas pelo fígado, onde sofrem degradação completa.

2.      Via Endógena
             Compreende o transporte (e o metabolismo) das VLDL produzidas no intestino até ao hepatócito.
            A biossíntese das VLDL efectua-se essencialmente no fígado. As VLDL transportam os TGA de origem endógena para o tecido adiposo, actuando as lipases sobre os TGA das VLDL. As partículas residuais são catabolisadas no fígado, transformando-se em LDL, ricas em ésteres de colesterol, que o transportam para os tecidos periféricos.

FAMACOLOGIA

  São diversos os fármacos usados para reduzir o LDL-Colesterol do plasma. A terapia farmacológica para reduzir os lípidos plasmáticos constitui apenas uma abordagem para o tratamento, sendo utilizada em associação com o controle dietético e correcção de outros factores de risco cardiovasculares passíveis de modificação.
            As principais classes de fármacos usados na clínica incluem:
1.       inibidores da HMG-CoA redutase ( “ESTATINAS”)
2.      Resinas de ligação de ácidos biliares;
3.      Fibratos;
         O composto 3- hidroxi-3- metilglutaril – CoA, mais conhecido como HMG-CoA, e que está presente nos animais ( e, nestes, tanto no citosol como nas mitocôndrias das células hepáticas) é, nas mitocôndrias, um precursor de corpos cetónicos.
            A partir deste composto, porém, a intervenção de uma redutase pode conduzir à formação de ácido mevalónico e, a partir daí, através do esqualeno, a síntese do colesterol.

                                
                                                                                                           
Acetoacetil-CoA                                                          Corpos Cetónicos
           +
Acetoacetil-CoA                    HMG-CoA                             
           +                                                           
         H2O                                                                  Ácido Mevalónico
                                                                                                                    
            A síntese deste ácido – Ácido Mevalónico -  corresponde à etapa reguladora da síntese do colesterol, regulação essa que é efectuada através da inibição, ou não, da HMG-CoA redutase;
            É pois, a este nível, que vão actuar as “ESTATINAS”
 
          Elas inibem a biossíntese hepática do colesterol, por inibição da HMG-CoA redutase.
            As Estatinas são consideradas a classe de compostos mais importante no controlo da Hipercolesterolemia isolada.
            Os fármacos disponíveis actualmente são:
  •  Lovastatina
  •  Pravastatina
  •  Fluvastatina
  •  Sinvastatina
  •  Atorvastatina
  •  Cerivastatina

Lovastatina
           Diminui o colesterol do plasma, por dois mecanismos:
1.      Inibição competitiva da HMG-CoA redutase;
2.      Aumento do catabolismo das lipoproteínas no fígado;
           O efeito hipocolesterolemiante da lovastatina é acompanhado de um aumento dos receptores para as lipoproteínas de baixa densidade – LDL-R. Após a sua absorção intestinal, a lovastatina converte-se rapidamente, por hidrólise, num Hidroxiácido aberto, que corresponde por sua vez, ao composto activo.
           Os principais metabolitos activos que encontramos no plasma são:

  •   β-Hidroxiácido
  •   Derivado 6hidroxi
  •  Derivado 6’ hidroximetil
  •  Derivado 6’ Exometileno
Pravastatina
 Este composto produz o seu efeito hipocolesterolemiante por dois mecanismos:
1.      Inibição reversível da actividade da HMG-CoA redutase;
2.    Inibição da produção de lipoproteínas de baixa densidade – LDL – através da diminuição da síntese hepática das lipoproteínas de muito baixa densidade – VLDL – suas percursoras.

Sinvastatina
            Esta estatina actua de forma semelhante à Lovastatina, produzindo um incremento do nº de receptores de LDL no hepatócito. Estes receptores aumentam o catabolismo das LDL no sangue, diminuindo desta forma os níveis de colesterol em circulação.
            A sinvastatina difere da lovastatina, pela presença de um grupo metilo adicional na cadeia, tornando-a mais potente.
            Administra-se sob a forma de uma lactona, que é hidrolisada no fígado a um β-Hidroxiácido, composto este que corresponde à forma biologicamente activa do fármaco.

Fluvastatina
           Difere estruturalmente das outras estatinas, pela sua cadeia lateral, em forma de dihidroxiácido aberto e em um grupo fenilo fluorado.
          Inibe a biossíntese do colesterol, ao reduzir o nível de colesterol nas células hepáticas, estimulando a síntese de receptores de LDL.
          Esta molécula converte-se, quase totalmente, em outros metabolitos activos por:                
  •  Hidroxilação do anel indol
  •  N-desalquilação
  •  Β- oxidação



Atorvastatina
        Trata-se de um novo inibidor da HMG-CoA redutase; este fármaco não mostrou actividade genotóxica, mas apenas atraso na mitose das células.

Cerivastatina
         Agente ainda em estudo, pertencente ao grupo das pirrolidonas.
          Apresenta um padrão de inibição da HMG-redutase, idêntico ao da Lovastatina, mas actua também numa outra enzima: colesterol -7-alfa-hidroxilase, diminuindo o excesso de colesterol e sais biliares na bile.

Rosuvastatina
         Trata-se de um inibidor Competitivo da HMG-CoA redutase,  e limita uma das mais importantes vias responsáveis pela biossíntese de Colesterol.
          A  Rosuvastatina é relativamente hepatosselectivo e, como resultado desta acção, aumenta o número de receptores de LDC-colesterol hepático melhorando, portanto, a captação e o catabolismo de LDL e o VLDL.
          As concentrações que levam a 50% de inibição HMG-CoA redutase são menores que as Atorvastatina, Fluvastatina, Pravastatina e Simvastatina, sendo esta molécula mais potente em comparação às outras estatinas.

Quadro 2. Estatinas: Classificação, solubilidade e potência relativa
ESTATINAS

Solubilidade
Potência na inib. da HMG-Redutase ( potência/mg)
1ªgeração
Lovastatina
Lipofílica
2

Pravastatina
Hidrofílica
2
2ªgeração
Sinvastatina
Lipofílica
4
3ªgeração
Fluvastatina
Predominantemente hidrofílica
1
4ªgeração
Atorvastatina
Lipofílica
8

Cerivastatina
Lipofílica
100

Rosuvastatina
Hidrofila


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